Joan-Ramon Laporte, Roser Llop, Montserrat Bosch
Fundació Institut Català de Farmacologia, Universitat Autònoma de Barcelona, HU Vall d’Hebron,
Barcelona
ACLARACIÓN
El Dr.Joan Ramon Laporte dirige este Instituto que es de INVESTIGACION INDEPENDIENTE
De todo lo publicado en las principales revistas de medicina y terapéutica en el año 2008, hemos
seleccionado como especialmente interesantes unas 200 citas bibliográficas. La selección se ha hecho a
través de SIETES (www.icf.uab.es o bien www.sietes.org) y de las noticias y artículos de interés de los
que, de manera periódica, nos hemos hecho eco a través de la web de la FICF. Dado que es imposible
resumir y comentar tanta información en unas pocas páginas, hemos preferido dedicar este informe a una
selección de las novedades relacionadas de manera más específica, aunque no exclusiva, con efectos
indeseados de medicamentos, y regulación de la farmacovigilancia.
En la web de la Fundació Institut Català de Farmacologia, indicada anteriormente, se puede consultar el
informe completo con todas las citas, y en la base de datos SIETES información más detallada sobre estas
y otras cuestiones.
ATIEPILÉPTICOS Y SUICIDIO
En 2005, después de haber recibido notificaciones de suicidios en pacientes que tomaban
anticonvulsivantes, la FDA pidió a los fabricantes de once de estos fármacos que revisaran y enviaran la
información sobre todos los acontecimientos relacionados con suicidio que se hubieran registrado en los
ensayos clínicos con estos fármacos. La revisión de estos datos duró casi tres años. Se realizó un
metanálisis de 199 ensayos clínicos controlados con placebo sobre 11 antiepilépticos, con un total de
43.892 participantes, de los cuales 27.863 habían sido aleatorizados al antiepiléptico.1
Hubo 4 casos de suicidio entre los tratados con antiepilépticos y ninguno en los grupos placebo, así como
105 casos de pensamiento o comportamiento suicida con antiepilépticos, comparado con 35 con placebo.
El riesgo de esta última variable fue de casi el doble [OR = 1,8 (IC95%, 1,2-2,7)] entre los tratados con
antiepilépticos (0,37%), comparados con los aleatorizados a placebo (0,24%). Esto corresponde a un
exceso de riesgo de 2,1 pacientes adicionales por cada 1.000 tratados. En los ensayos clínicos sobre
tratamiento de la epilepsia el riesgo fue aun más alto [OR = 3,5 (IC95%, 1,3-12,1)]. El riesgo fue máximo
una semana después de haber iniciado el tratamiento, se mantuvo hasta al cabo de 24 semanas, y fue
independiente del tipo de paciente estudiado (con epilepsia, trastorno bipolar, dolor neuropático u otras
indicaciones).2
Un editorial del NEJM concluía que se trata de un efecto modesto, pero real.3 También planteaba la
cuestión de la relación beneficio/riesgo según la indicación para la que se usa cada fármaco: no es lo
mismo correr un riesgo para suprimir las convulsiones en un paciente con epilepsia, que por ejemplo en
un paciente con fibromialgia, una de las indicaciones (no autorizadas) para las que se promueve la
gabapentina (y ahora la pregabalina). El autor de este editorial también se preguntaba cómo es que la
FDA atribuye un incremento del riesgo de suicidio en todos los antiepilépticos, incluidos carbamacepina
y valproato, para los que los riesgos encontrados en ensayos clínicos fueron, respectivamente, de 0, 65 y
0,72 (véase la figura 1). Además, indicaba que no hay información relativa a fenitoína.3
La epilepsia es un mercado limitado. La prevalencia de la enfermedad es relativamente baja y muchos
pacientes ya están bien controlados con el tratamiento que toman. Además, el mercado mundial es como
máximo de 2.000 millones de personas, que son las que tienen capacidad adquisitiva para pagar un
antiepiléptico a precio de medicamento protegido por patente. Por estos motivos, las compañías que han
desarrollado un nuevo fármaco antiepiléptico buscan ampliar su mercado con nuevas indicaciones. A
menudo se promueve el fármaco para indicaciones no autorizadas, que son a menudo enfermedades
"inventadas", de nueva definición, cuadros que hasta hace bien poco no eran considerados verdaderas
entidades clínicas. El caso de la promoción de gabapentina (Neurontin®) por Pfizer para indicaciones no
autorizadas,4 para el que ha pagado una multa de más de 400 millones de $ en los Estados Unidos,5 es un
ejemplo. Se calcula que en Estados Unidos un 74% de las prescripciones de antiepilépticos son para
indicaciones no autorizadas.6 Hace pocos años, a través de la tarjeta amarilla en Cataluña se identificaron
una serie de casos graves de glaucoma y miopía atribuidos a topiramato, casi todos ellos en pacientes que
lo tomaban, por prescripción médica, en indicaciones no autorizadas; lamentablemente no conocemos
datos sobre la proporción de prescripciones en indicaciones no autorizadas en Cataluña ni en España.7
Por otra parte, nos preguntamos por qué las noticias sobre sanciones por promoción ilegal casi siempre
vienen de los Estados Unidos o del Reino Unido, como si en España no hubiera promoción de
medicamentos en indicaciones no autorizadas.
PSIQUIATRÍA: EL MALESTAR ES CONVERTIDO EN ENFERMEDAD
Los valores del mercado imponen una necesidad de crecimiento cuantitativo. La "base científica" de este
crecimiento, que a menudo es injustificado, consiste en inventar enfermedades y a exagerar las virtudes
de los fármacos que servirían para curarlas.
Si no hay suficiente gente enferma, se inventan enfermedades. La psiquiatría es uno de los campos
preferidos por los inventores de enfermedades. Los antiepilépticos son promovidos para el "trastorno
bipolar" una etiqueta light y fácilmente digerible de la enfermedad maníaco-depresiva.
El comentario8 de un libro9 nos recuerda un caso análogo. Se describe como la timidez fue convertida en
"fobia social", uno de los ejemplos recientes de invención o exageración de enfermedades. Con la
colaboración de psiquiatras, periodistas y compañías farmacéuticas, la timidez -antaño considerada una
variación normal del carácter o de la personalidad- fue incorporada al DSM como fobia social o trastorno
de personalidad “evitadora”.
En 1917, la Asociación Americana de Psiquiatría reconocía 59 enfermedades psiquiátricas. La
introducción del DSM en 1952 incrementó el número a 128. En 1968 ya había 159, en 1980 habían
aumentado a 227, en 1987 hasta 253. Actualmente el DSM-IV contiene 347 categorías diagnósticas en
psiquiatría. En un artículo sobre la manipulación de la investigación clínica y del conocimiento médico
para las compañías farmacéuticas, Marcia Angell, antigua directora del NEJM, explica entre otras cosas
que los 170 profesionales que contribuyeron a la 4ª edición del DSM de la American Psychiatric
Association , 95 tenían relaciones financieras con compañías farmacéuticas y todos los que contribuyeron
a las secciones sobre esquizofrenia y depresión tenían este tipo de conflicto de intereses.10
Aparte de inventar enfermedades, se exageran las virtudes de los fármacos para tratarlas. Una de las
maneras como las compañías farmacéuticas distorsionan el verdadero valor terapéutico de sus fármacos,
en la época de la "medicina basada en pruebas", consiste en publicar preferentemente los estudios con
resultados favorables, y a olvidar o incluso ocultar los que dan resultados dudosos o incluso negativos.
A principios del año un artículo publicado en el NEJM advertía de la magnitud del sesgo de publicación
de los ensayos clínicos con antidepresivos. De 74 ensayos clínicos con estos fármacos en el tratamiento
de la depresión conocidos por la FDA, 38 habían dado resultados favorables al fármaco experimental,12
resultados dudosos y 24 resultados negativos. Casi todos los favorables habían sido publicados, pero casi
ninguno de los desfavorables lo había estado.11 Un artículo publicado unos meses después, en el que se
describían los resultados de los ensayos publicados y no publicados con estos fármacos, comprobaba que
su eficacia en la mayoría de las formas de depresión es muy limitada, y concluía que, en todo caso, su
efecto beneficioso sería muy pequeño, y limitado a algunos pacientes muy seleccionados.12 Un
comentario en el BMJ recordaba que el sesgo de publicación no se limita los ensayos clínicos con
antidepresivos, citando ensayos clínicos con estatinas y con valdecoxib.13 La revista Prescrire, miembro
de la Sociedad Internacional de Boletines Independientes (ISDB), recordaba resultados de
farmacovigilancia y de revisión de ensayos clínicos que indican que a menudo los antidepresivos ISRS
son causa de reacciones de agitación, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad y violencia, sobre
todo en adolescentes.14
Con los antipsicóticos se han documentado hechos similares. Hace casi veinte años se empezaron a
comercializar nuevos fármacos de este grupo, calificados de atípicos, que fueron presentados como casi
desprovistos de efectos indeseados extrapiramidales. Aunque las indicaciones autorizadas no han
cambiado mucho, y continúan limitándose básicamente a enfermedades psiquiátricas graves, el uso de
antipsicóticos ha aumentado de manera espectacular en todo el mundo. En Estados Unidos se calcula que
un 60% de las prescripciones de antipsicóticos son para indicaciones no autorizadas por la FDA.6
Una de estas indicaciones es el uso en ancianos con demencia. En el año 2004, las agencias reguladoras
de medicamentos advirtieron del riesgo de ictus y aumento de la mortalidad en personas mayores tratadas
con antipsicóticos. Los estudios recientes indican que el riesgo de accidente vascular cerebral no se limita
a los llamados atípicos sino a todos ellos, ni tampoco se limita a los pacientes con demencia, sino a todos
los tratados con estos fármacos.15
Un estudio, publicado a principios del 2009, ha advertido que el alargamiento del intervalo QT y la
muerte súbita de origen cardíaco pueden ser producidos tanto por los antipsicóticos típicos como los
atípicos, y tiene relación con la dosis.16 La incidencia de alargamiento del intervalo QT, según los
resultados del ensayo clínico CATIE, sería aproximadamente de un 3%, la de muerte súbita en pacientes
tratados con antipsicóticos sería, según este nuevo estudio, de 3 por 1.000. Un comentario en el NEJM se
preguntaba cómo es que se ha tardado 20 años en descubrir que este riesgo de muerte súbita es
compartido por los antipsicóticos atípicos, visto que su "seguridad" cardiaca había sido uno de los
principales argumentos comerciales para su promoción.17
Casi al mismo tiempo, un amplísimo metanálisis de 150 ensayos clínicos comparativos entre
antipsicóticos, con un total de 21.500 pacientes, ha puesto de manifiesto que la denominación de "atípico"
otorgada a los antipsicóticos de introducción más reciente es injustificada: no hay características, ni de
eficacia ni del perfil de efectos indeseados, que permitan distinguir los nuevos antipsicóticos de los más
antiguos. De los nuevos antipsicóticos, sólo cuatro se mostraron globalmente más eficaces que los
antiguos, contrariamente a lo que habían hecho creer los mensajes comerciales. En conjunto, los nuevos
tampoco tienen menos efectos sedantes que los antiguos. Además, no tienen menos tendencia a producir
efectos extrapiramidales.18 Un comentario editorial acompañante en la revista Lancet concluía que los
llamados antipsicóticos atípicos no tienen características que permitan diferenciarlos de los antiguos, no
son más eficaces, no mejoran determinados síntomas, no tienen un patrón de efectos indeseados
diferentes, y son más caros. "Los antipsicóticos atípicos se pueden considerar como pura invención,
hábilmente manipulada por la industria farmacéutica" y se lamentaba que este engaño haya durado 20
años.19
Los nuevos fármacos suelen llegar rodeados de una aura de eficacia y seguridad. Con el tiempo, con la
experiencia, y en gran parte gracias a los sistemas de farmacovigilancia, el optimismo inicial se va
moderando. En el 2008 hemos conocido nueva información sobre los problemas de seguridad asociados a
la vareniclina, un fármaco promovido para la deshabituación tabáquica. Tras un año y medio de
comercialización en Estados Unidos, se habían notificado, entre otros, casi un millar de casos de efectos
neuropsiquiátricos asociados a este fármaco, entre ellos comportamiento suicida, hostilidad, paranoia,
alucinación, convulsión, lesiones accidentales, alteraciones del ritmo cardíaco y más de 500 casos de
alteración de la glucemia.20 Todo ello motivó que la Administración Federal de Aviación y el Ministerio
de Defensa prohibieran su uso
